الحدود التالية لـ mRNA يمكن أن تكون شفاء الأعضاء التالفة

الكبد السليم هو إسفنجي ولونه بني محمر وله مظهر ناعم. لكن عندما أخرج الجراحون هذه القطعة من المبرد، كانت صلبة، رخامية، ومغطاة بالنتوءات – دليل على تليف الكبد، وهو نوع من أمراض الكبد في المرحلة النهائية. وبمرور الوقت، تم استبدال خلايا الكبد السليمة للرجل بأنسجة ندبية، وفي النهاية توقف كبده عن العمل. وكان خياره الوحيد هو الحصول على واحدة جديدة.

الكبد هو ثاني أكثر الأعضاء طلبًا. في عام 2023، تم إجراء رقم قياسي بلغ 10660 عملية زرع كبد في الولايات المتحدة، مدفوعًا جزئيًا بالعدد المتزايد بشكل مطرد من المتبرعين الأحياء. في عملية زراعة الكبد الحي، يتم أخذ قطعة من كبد شخص سليم وزرعها في المتلقي. ولكن حتى مع هذا الارتفاع في عمليات زرع الكبد، لا يحصل عليه كل من يحتاج إلى كبد جديد. قد يعاني المرضى من مشاكل صحية أخرى تجعلهم غير مؤهلين لعملية الزرع، وقد يموت آخرون أثناء انتظارهم. وفي عام 2022، وهو آخر عام تتوفر عنه بيانات، سجلت مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها ما يقرب من 55000 حالة وفاة بسبب أمراض الكبد المزمنة.

من الممكن إجراء عمليات زرع الكبد من متبرع حي بسبب قدرة الكبد الفريدة على تجديد نفسه، أكثر من أي عضو آخر في الجسم. في الشخص السليم، يمكن للكبد أن ينمو مرة أخرى إلى حجمه الطبيعي حتى بعد إزالة ما يصل إلى 90 بالمائة منه. لكن عوامل المرض ونمط الحياة يمكن أن تسبب ضررًا دائمًا، مما يجعل الكبد غير قادر على إصلاح نفسه.

عندما كان سوتو غوتييريز يدرس الطب في جامعة غوادالاخارا في المكسيك، توفي عمه بسبب مرض الكبد. ومنذ ذلك الحين، أصبح ملتزمًا بإيجاد علاج للمرضى مثل عمه. في السنوات الأولى من حياته المهنية في الطب، لاحظ أن بعض المرضى الذين يعانون من كبد متندب كانوا مقيدين في سرير المستشفى في انتظار عملية زرع، بينما كان أشخاص آخرون يعانون من تليف الكبد يتجولون، ويبدو أنهم يعيشون حياة طبيعية. لقد اعتقد أنه لا بد من وجود اختلافات خلوية في هذه الأكباد.

لقد تعاون مع جراح زراعة الأعضاء في UPMC، إيرا فوكس، للبحث عن عوامل النسخ – منظمات رئيسية يمكنها زيادة أو تقليل التعبير عن مجموعات من الجينات – التي يمكنها إعادة برمجة الأعضاء المصابة. تعتمد الجينات على عوامل النسخ لأداء العديد من الوظائف الأساسية في الأعضاء. قام سوتو جوتيريز وفوكس معًا بتحليل أكثر من 400 كبد فاشل تبرع بها مرضى زرع الأعضاء. وعندما قارنوها مع العشرات من الأكباد الطبيعية المتبرع بها والتي كانت بمثابة عناصر تحكم، حددوا ثمانية عوامل نسخ ضرورية لتطور الأعضاء ووظيفتها.

لقد ركزوا على واحد على وجه الخصوص، HNF4 alpha، الذي يبدو أنه يعمل مثل لوحة التحكم الرئيسية، حيث ينظم الكثير من التعبير الجيني في خلايا الكبد. وفي خلايا الكبد السليمة، ارتفعت مستويات HNF4 ألفا، وكذلك البروتينات الأخرى التي يتحكم فيها. ولكن في حالات تليف الكبد التي فحصوها، كان HNF4 ألفا غير موجود تقريبًا.

كان الفريق بحاجة إلى طريقة لإدخال عامل النسخ إلى خلايا الكبد، لذلك لجأوا إلى تقنية mRNA. يستخدم mRNA في بعض لقاحات كوفيد-19، وهو جزيء يحمل تعليمات لصنع البروتينات، بما في ذلك عوامل النسخ. وفي لقاحات كوفيد، يرمز mRNA لجزء من الفيروس يُعرف باسم البروتين الشوكي. عند حقنه في ذراع الشخص، يدخل mRNA إلى الخلايا ويبدأ عملية صنع البروتين. يتعرف الجسم على هذه البروتينات الشوكية على أنها غريبة ويولد أجسامًا مضادة ومدافعين آخرين ضدها.